系統性紅斑狼瘡需要與類風濕關節炎、皮肌炎、硬皮病、乾燥綜合徵等疾病進行鑒別。
1.類風濕關節炎：類風濕關節炎主要侵犯小關節，呈對稱性，易出現關節畸形，類風濕因子常陽性。而系統性紅斑狼瘡關節症狀相對較輕，較少畸形。
2.皮肌炎：皮肌炎有眶周紫紅色斑、Gottron丘疹，肌肉無力主要在四肢近端。系統性紅斑狼瘡是蝶形紅斑、盤狀紅斑，肌肉症狀相對不典型，還有多系統受累表現。
3.硬皮病：硬皮病皮膚逐漸變硬、變厚、萎縮，有內臟纖維化病變。系統性紅斑狼瘡皮膚一般無此硬化過程，內臟受累表現不同。
4.乾燥綜合徵：乾燥綜合徵以口乾、眼乾為主。系統性紅斑狼瘡也有口腔和眼部症狀，但不如其突出，且還有其他系統症狀。
如果出現疑似系統性紅斑狼瘡的症狀，如面部紅斑、關節痛等，應及時就醫進行全面檢查，以便準確診斷。
