抗抑鬱藥的作用原理主要涉及以下幾個方面：
1. 調節神經遞質：抗抑鬱藥的主要原理是通過調節大腦中的神經遞質來改善情緒狀態。神經遞質是大腦中的化學信使，負責傳遞信息。在抑鬱症患者的大腦中，某些神經遞質（如5-羥色胺和去甲腎上腺素）的含量或功能可能失衡，導致情緒低落、興趣喪失等症狀。
2. 抑制神經遞質再攝取：抗抑鬱藥通過不同的機制來調節這些神經遞質的水平或功能。例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）通過抑制5-羥色胺的再攝取，使其在突觸間隙的濃度增加，從而增強5-羥色胺的傳遞效果。而三環類抗抑鬱藥則通過阻斷多種神經遞質的再攝取來發揮作用。
3. 增強突觸可塑性：慢性（而非短期）給予SSRI或NE再攝取抑制劑可增強突觸可塑性，阻斷應激導致的突觸損害，但上述效應較為微弱和遲緩。
4. 增加BDNF及其受體表達：長期給予抗抑鬱藥還可增加BDNF（腦源性神經營養因子）及其受體在皮質和海馬的表達，而這一過程同樣需要時間。
5. 影響神經傳遞：抑鬱症與大腦、腦脊液和外周組織的其他神經遞質紊亂相關，包括GABA和谷氨酸能系統。新開發的抗抑鬱藥治療側重於通過靶向AMPA受體或2型代謝型谷氨酸受體來逆轉谷氨酸和GABA缺陷。
6. 非單胺作用機制：氯胺酮等快速抗抑鬱藥的作用機制不主要涉及單胺受體的作用，而是通過阻斷NMDA受體增加大腦來源的神經營養因子（BDNF）的合成，並通過激活mTOR和AMPA受體的哺乳動物靶點導致特別受慢性壓力和高皮質醇血症影響的皮質錐體細胞樹突棘密度迅速增加。
抗抑鬱藥物的起效時間通常需要數周，需要逐漸改變大腦中的神經遞質平衡。因此，患者在開始服用抗抑鬱藥時，可能需要耐心等待一段時間才能感受到症狀的改善。
