硬皮病要與其它一些自身免疫性疾病，以及全身性疾病，如感染性病變、腫瘤性疾病等相鑒別。常見的鑒別包括：
1.局灶硬皮病。特點為皮膚界限清楚的斑片狀，也就是硬斑病；或者條狀，也就是線狀硬皮病。硬皮改變主要見於四肢，累及皮膚和深部組織，而無內臟和血清學改變；
2.嗜酸性筋膜炎，多見於男性，往往在劇烈活動後發病，表現為四肢皮膚腫脹、緊繃、快速變硬。筋膜的炎症和纖維化，引起皮膚出現溝槽症。皮膚可以捏起，不累及手指，無雷諾現象，無其它系統性病變，外周血嗜酸性粒細胞明顯增加；
3.也應與硬腫病、硬化性粘液性水腫、腎炎性系統性硬化等疾病、系統性紅斑狼瘡鑒別。對於典型病例一般不難進行診斷和鑒別。
