新生兒重症高未結合膽紅素血症可能是膽紅素生成過多、肝臟膽紅素代謝障礙、膽汁排泄障礙、紅細胞增多症、頭顱血腫等因素，需要針對病因治療，可採取的方法有光照療法、藥物治療、換血療法等。
1. 膽紅素生成過多：新生兒紅細胞數量多、壽命短，自身紅細胞破壞後釋放大量膽紅素，超過肝臟處理能力導致。可採用光照療法，通過特定波長光線使未結合膽紅素轉化為水溶性異構體排出體外；還可遵醫囑使用白蛋白注射液，增加膽紅素與白蛋白結合減少游離膽紅素；苯巴比妥片，誘導肝臟酶活性促進膽紅素代謝；尼可剎米注射液，興奮呼吸中樞，提高肝臟處理膽紅素能力。
2. 肝臟膽紅素代謝障礙：新生兒肝臟發育不完善，攝取、結合和排泄膽紅素能力不足。光照療法是常用手段；可遵醫囑用茵梔黃顆粒，促進膽汁分泌加快膽紅素排泄；肝泰樂片，保護肝臟細胞促進膽紅素代謝；門冬氨酸鉀鎂注射液，參與體內代謝，利於膽紅素代謝。
3. 膽汁排泄障礙：如先天性膽道閉鎖等，膽汁排泄受阻，膽紅素反流入血。對於先天性膽道閉鎖，需盡早手術治療；同時可遵醫囑用熊去氧膽酸膠囊，促進膽汁分泌排泄；消炎利膽片，減輕膽道炎症；茴三硫片，促進膽汁分泌。
4. 紅細胞增多症：新生兒紅細胞數量異常增多，破壞後膽紅素生成增加。部分患兒可通過部分換血療法降低紅細胞數量；可遵醫囑用維生素 E 軟膠囊，減少紅細胞膜氧化損傷；雙嘧達莫片，抑制血小板聚集，減少紅細胞破壞；丹參注射液，改善微循環，減少紅細胞破壞。
5. 頭顱血腫：頭顱受擠壓等出現血腫，血腫內紅細胞破壞釋放膽紅素。小血腫可自行吸收，大血腫可在嚴格無菌操作下穿刺抽吸血腫；可遵醫囑用雲南白藥氣霧劑，促進血腫吸收；三七片，活血化瘀；獨一味膠囊，促進血腫消散。
治療期間要密切觀察新生兒精神狀態、黃疸變化、大小便情況等，保證營養供給，維持水電解質平衡，按要求定期復查膽紅素水平，根據恢復情況調整治療方案。
