一般情況下，手足口病在發病後的3-5天最為嚴重。
手足口病通常有一定的發病過程。發病初期，患兒可能出現發熱、咳嗽、流涕等類似感冒的症狀，隨後口腔、手部、足部等部位會逐漸出現皮疹或皰疹。在發病3 - 5天這個階段，患兒的體溫可能持續不退，口腔皰疹會破潰形成潰瘍，導致疼痛明顯，影響進食，手足部位的皮疹也可能增多，患兒會因不適而煩躁不安。
從病情發展來看，不同患兒由於自身免疫力、感染病毒的類型和數量等因素，病情嚴重程度和病程會有所差異。部分免疫力較強的患兒，症狀可能相對較輕，經過對症治療後能較快恢復；而少數免疫力低下的患兒，病情可能會進一步加重，出現腦膜炎、腦炎等嚴重併發症，這種情況下，病情嚴重的時間可能會延長。
患病期間，要讓患兒多休息，保證充足睡眠，飲食宜清淡、易消化，避免刺激性食物。注意保持患兒皮膚清潔，防止皰疹破潰後感染。密切觀察患兒的精神狀態、體溫變化等，如出現高熱不退、抽搐、呼吸急促等異常情況，應及時就醫。
