閉塞性動脈硬化症需要與多種疾病進行鑒別，以確保準確診斷和治療，常見的需要鑒別的疾病包括血栓閉塞性脈管炎、大動脈炎、糖尿病足等。
1.血栓閉塞性脈管炎：兩者都可表現為壞疽，但血栓閉塞性脈管炎多發於青壯年男性，常有吸煙史，且伴有間歇性跛行、游走性血栓性淺靜脈炎和休息痛等特異性臨床表現。
2.大動脈炎：由於二者都會影響動脈，導致肢體的血運異常。不過大動脈炎好發於青年女性，主要是主動脈及其主要分支的慢性進行性非特異性炎症，可出現無脈症等特殊表現。而閉塞性動脈硬化主要是因為動脈粥樣硬化斑塊形成、血管狹窄等引起肢體缺血，一般不會出現無脈症。
3.糖尿病足：閉塞性動脈硬化和糖尿病足都可因動脈硬化而引起肢體缺血症狀，但糖尿病足患者還伴有糖尿病導致的感覺神經病變和運動神經病變，可引起感覺異常或喪失，以及足萎縮畸形。
若出現與閉塞性動脈硬化相似的症狀，如肢體疼痛、麻木、發涼等，應及時就醫結合病史、臨床表現和必要的檢查，進行鑒別診斷，並制定相應的治療方案。
