真性紅細胞增多症需要與繼發性紅細胞增多症、相對性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、慢性粒細胞白血病等鑒別。
1. 繼發性紅細胞增多症：是由於其他疾病或因素導致促紅細胞生成素分泌增加，進而引起紅細胞增多。常見原因包括慢性缺氧狀態，如高原地區居民因長期缺氧刺激，身體為適應環境促使紅細胞生成增多；心肺疾病如慢性阻塞性肺疾病、先天性心臟病等，因機體氧交換不足，引發促紅細胞生成素代償性分泌增多；還有某些腫瘤，如肝癌、腎癌等可異常分泌促紅細胞生成素樣物質，導致紅細胞增多。
2. 相對性紅細胞增多症：主要是因血漿量減少，使紅細胞容量相對增加。常見於嚴重嘔吐、腹瀉、大量出汗等導致機體失水過多，血液濃縮，紅細胞計數相對升高；另外，使用利尿劑不當，也可造成體內液體丟失過多，血液中紅細胞濃度相對上升。
3. 原發性血小板增多症：二者均屬於骨髓增殖性腫瘤。原發性血小板增多症以血小板持續顯著增多為主要特徵，可伴有出血及血栓形成傾向。而真性紅細胞增多症以紅細胞增多為主，但原發性血小板增多症也可能出現紅細胞輕度增多，需要通過骨髓穿刺、基因檢測等手段進行鑒別。
4. 慢性粒細胞白血病：同樣是骨髓增殖性疾病，慢性粒細胞白血病以粒細胞異常增生為主，外周血白細胞顯著增多，可伴有貧血及血小板異常。與真性紅細胞增多症不同，慢性粒細胞白血病患者紅細胞並非主要的異常增多細胞，且具有特徵性的費城染色體及 BCR-ABL 融合基因，有助於鑒別診斷。
在診斷和鑒別真性紅細胞增多症過程中，患者應積極配合醫生進行各項檢查，如實告知自身症狀、病史及用藥情況。若出現不適症狀加重或新的異常表現，需及時就醫。治療過程中要嚴格按照醫生制定的方案進行，不可自行增減藥量或停藥，定期復查血常規、骨髓等相關指標，以便醫生及時調整治療策略。
